Цирроз в крысиной клетке

Разрушенная печень может регенерировать, когда блокирован фибро

Так выглядит печень, поражённая алкогольным циррозом. Фото: CDC/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr.

В марте этого года британский журнал Nature Biotechnology опубликовал статью нескольких японских ученых, в которой сообщается об обнаружении средства, способного полностью вылечить цирроз печени. Только от вирусного цирроза ежегодно в мире умирают около сорока миллионов человек. При этой болезни происходит постепенная замена здоровых печеночных клеток рубцовой тканью, и орган теряет способность выполнять жизненно важные функции. Единственным возможным спасением при циррозе до сих пор считалась пересадка печени. Однако исследователи из Медицинского университета города Саппоро (Sapporo Medical University) утверждают, что с помощью нового препарата им удалось обратить вспять процесс развития заболевания. Впрочем, ученые уже не в первый раз заявляют, что лекарство от цирроза наконец изобретено.

Спецназ в правом боку

Клетки печени — это своеобразный отряд специального назначения, который первым реагирует на любые токсины и чужеродные агенты, — например, бактерии и вирусы. В печени кровь очищается от ядов, поступающих извне и образующихся в самом организме; в ней же синтезируются защитные клетки крови — макрофаги, которые участвуют в работе иммунитета, путешествуя повсюду и «подъедая» микробы, погибшие клетки и всякий «мусор». Печень также является биохимической лабораторией, регулирующей общий обмен, синтезируя различные биологически активные вещества. Она задействована в пищеварении, кроветворении и многих других важных процессах. Значимость этого органа трудно переоценить, именно поэтому цирроз, который фактически делает печень «мертвой», так опасен. 

Впервые описание специфических изменений, которые происходят при циррозе печени, представил в 1761 году итальянский анатом и врач Джованни Баттиста Морганьи (Giovanni Battista Morgagni, 1682–1771). Название же болезни дал в 1819 году Рене Лаэннек (René-Théophile-Hyacinthe Laënnec, 1781–1826), французский врач и анатом, — из-за рыжевато-желтого цвета пораженного болезнью органа (по-гречески «цирроз» означает «оранжево-желтый»). А первая теория развития цирроза была представлена лишь в 1930 году.

Современные же медики картину происходящего при циррозе представляют совершенно отчетливо: здоровые клетки печени постепенно отмирают и заменяются соединительной тканью, основу которой составляет белок коллаген, служащий строительным материалом для кожи, связок и сухожилий. Конечно, соединительная ткань не способна справиться с функциями здоровой печени, и, кроме того, она сдавливает кровеносные сосуды и желчные протоки. Это повышает давление в кровеносных сосудах, которые находятся в печени, и затрудняет синтез желчи и ее отток в желчный пузырь.

Почему печень становится кожей?

Главными причинами развития цирроза медики считают хронические вирусные гепатиты (особенно D, B и C) и злоупотребление алкоголем. Среди других причин называют также нарушения обмена веществ, специфические наследственные болезни, действие некоторых медицинских препаратов и других химических соединений, заражение печеночными паразитами, заболевания желчных путей, а также, возможно, хронический недостаток белков и витаминов в пище. Существуют и циррозы, причину которых современной науке выяснить пока не удалось, на их долю приходится не так уж и мало — четверть случаев. 

В конце прошлого года в нескольких специализированных новостных медицинских лентах публиковалось сообщение о полусоциологических исследованиях, проводившихся в Пекинском университете (Peking University). Социологический опрос добровольцев проводился среди полутора тысяч человек в возрасте от тринадцати до пятидесяти шести лет и сопровождался параллельными клиническими обследованиями. Участников эксперимента, в частности, расспрашивали об их образе жизни: наличии вредных привычек, особенностях питания, наследственности, профессии. Кроме того, у всех пациентов брали кровь на клинический и биохимический анализ для определения в ней состава микроэлементов. В случае обнаружения цирроза исследователи проводили биопсию печени, то есть брали образцы ткани для микроскопического исследования.

Перицентральный фиброз печени. Расположение внеклеточной ткани вокруг гепатоцита около центральной вены препятствует нормальному движению крови по синусоидным каппилярам. Иллюстрация: Friedman, S.L. Scarring in alcoholic liver disease: New insights and emerging therapies // Alcohol Health & Research World. 1997. Vol. 21. N 4. P. 310–316 / NIAAA / NIH

В результате выяснилось, что более чем у 97% пациентов, страдающих от цирроза, нарушен обмен меди. Это подтверждалось низкой концентрацией металла в сыворотке крови и высоким его содержанием в клетках печени. Это приводит к нарушению функции печени, а воспалительный процесс, который начинает развиваться позднее, способствует разрастанию рубцовой ткани. Однако наиболее вероятно, что в развитии цирроза играет роль не один, а несколько факторов.

Существуют и факторы риска, повышающие вероятность заболевания циррозом. Например, принадлежность к сильному полу — цирроз печени в три раза чаще встречается у мужчин. Возраст после сорока также считается типичным для начала заболевания, однако развитие цирроза может наблюдаться и в детском возрасте.

Ещё одним серьезным фактором риска является избыточная масса тела. В период с 1982 по 1995 годы на базе гепатогастроэнтерологического отделения больницы Кламар (Франция) проводилось исследование с целью определения взаимосвязи избыточной массы тела и алкогольного цирроза печени. Были обследованы более полутора тысяч пациентов, поступивших в связи с алкоголизмом или алкогольной болезнью печени. Исследование показало, что в группе пациентов, страдающих ожирением, было больше больных циррозом, чем в группе пациентов без избыточной массы тела — 60% и 35% соответственно.

В журнале «Гастроэнтерология» были приведены результаты другого исследования. В ходе него изучалась связь избыточной массы тела и развития цирроза печени. За 13 лет были изучены данные более десяти тысяч пациентов без признаков цирроза в возрасте от 25 до 74 лет. За время исследования 89 испытуемых были госпитализированы с циррозом печени или умерли вследствие этого заболевания. Обнаружилось, что госпитализация или смерть из-за цирроза значительно чаще наблюдались у лиц с избыточной массой тела.

Цирроз рисует голову медузы

Цирроз печени сложно выявить на ранней стадии заболевания — это связано с неоднозначностью его первых клинических проявлений, таких как раздражительность, беспричинное беспокойство, общее недомогание, нарушения сна и тяжесть в правом подреберье. Позднее появляются боли в верхней половине живота, расстройства работы кишечника (метеоризм, неустойчивый стул). Когда болезнь достигает выраженной стадии, на коже (чаще всего на животе) появляется «голова медузы» — расширение подкожных сосудов, которые расходятся в стороны лучами из одной точки, что свидетельствует о застое крови в печени, и расширении вен пищевода, желудка и кишечника. Из-за нарушения оттока желчи может наблюдаться пожелтение кожи и склер глаз.

В диагностике помогают анализы крови, УЗИ печени (особенно с исследованием сосудистого кровотока — цветное доплеровское картирование), компьютерная томография. Однако наиболее информативный вариант — пункционная биопсия печени, которая позволяет точно определить вид цирроза и его стадию.

Цирроз опасен своими осложнениями. В результате того, что печень не выполняет очистительную функцию, может случиться отравление организма невыведенными токсинами. Особенно чувствителен к подобным ядам главный регулирующий орган — головной мозг, что может привести к так называемой печеночной коме. При этом состоянии угнетается деятельность мозговых клеток и нарушается работа всех органов и систем. В таком состоянии могут быть кратковременные затемнения сознания с заторможенностью и потерей ориентации в пространстве. Не менее опасны при циррозе кровотечения из расширенных вен пищевода (реже — желудка или кишечника). Поскольку снижается иммунитет, может развиться пневмония и даже перитонит (тяжелое воспаление брюшины), вплоть до заражения крови (сепсиса). Нередко цирроз способствует и развитию рака печени.

Воскрешение печени

Продолжительность жизни страдающих циррозом зависит от течения заболевания и вызванных болезнью осложнений. В среднем она составляет от 5 до 15 лет. Однако в некоторых случаях, при адекватном лечении и отказе от вредных привычек, можно и замедлить развитие болезни, а иногда даже остановить образование соединительной ткани и частично восстановить печеночную ткань. Печень обладает уникальной способностью к самовосстановлению. Например, при проведении опытов на мышах им удаляли более половины печени, однако она вырастала снова. Стоит отметить, что мыши не имели вредных привычек и хорошо питались.

Однако при циррозе печени запускается процесс непрерывного образования рубцовой ткани — фиброз. Значит, главная задача ученых, разрабатывающих лекарство против цирроза, — этот процесс остановить.

На этом и основано открытие японских ученых из Медицинского университета города Саппоро. Они получили молекулы, которые блокируют выработку коллагена в печени и разрушают образовавшуюся при циррозе рубцовую ткань. В опытах на крысах исследователи вначале искусственно вызывали у животных развитие цирроза, а затем вводили им новый препарат. Как заявил один из авторов работы Йосиро Ниитсу (Yoshiro Niitsu), ученым удалось устранить фиброз. «Печень сама ответственна за выработку и накопление коллагена, она также создает некоторые ферменты, разрушающие этот белок и уже образовавшийся в тканях фиброз. После устранения фиброза печень сама начинает восстанавливать ткани. Таким образом, поражение печени — обратимый процесс», — констатировал Йосиро Ниитсу. Пока испытания препарата проводились только на крысах, однако ученые полагают, что препарат для лечения цирроза людей будет готов к применению через несколько лет.

В последние годы это уже по меньшей мере третье подобное заявление. Впервые об изобретении лекарства против цирроза сообщили в 2001 году американские ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California in San Diego). Им удалось обнаружить белок под названием RSK, играющий важную роль в развитии фиброза. Следующим шагом ученых под руководством Мартины Бак (Martina Buck) стало выявление вещества, блокирующего активность этого белка. Испытания проводились на мышах. Сначала им водился печеночный токсин, приводящий к развитию цирроза печени, а затем одновременно с токсином одной группе животных начинали вводить подавляющий RSK белок, а другая группа продолжала получать только токсин. В результате выяснилось, что у тех мышей, которые получали только токсин, развился тяжелый цирроз, а среди тех мышей, кто получал лекарство, у некоторых имелись небольшие признаки цирроза, а у остальных из этой группы болезнь не развилась вовсе.

Повреждение печени может ликвидировать группа клеток под названием гепатические звёздчатые клетки (hepatic stellate cell, HSC). Они производят волокна коллагена, которые поддерживают рост новых клеток печени. Но актуализироваться эта группа клеток должна ненадолго, так как волокна коллагена, вырабатываемыев больших количествах, начинают замещать собой здоровую ткань печени. Американские учёные из Калифорнийского университета Сан-Диего предположили, что блокирует работу этих клеток белок p75NTR, который находится на поверхности клеток HSC. Опыты на мышах подтвердили их предположение.

Найденный блокирующий белок препятствовал размножение звездчатых клеток печени, которые вырабатывали повышенное количество коллагена. Кроме того, созданный препарат активировал фермент, разрушающий клетки, ответственные за развитие цирроза. Ученые утверждали, что данный препарат сможет быть полезным не только при циррозе, но и при других процессах, сопровождающихся избыточным образованием рубцовой ткани — например, для устранения последствий ожогов.

Ученые Новосибирского института клинической иммунологии РАН пошли по другому пути лечения цирроза печени. В 2004 году они разработали методику пересадки в пораженные участки органа стволовых клеток костного мозга пациента. Первая операция была проведена больному, страдающему алкогольным циррозом. У пациента забрали 200 мл костного мозга и выделили из него стволовые клетки. Затем их вырастили в специальном инкубаторе и пересадили в больную печень. Стволовые клетки пересаживаются в печень с целью замены ими пораженных клеток. Таким образом, пересаженные клетки берут на себя их функции, и печень снова выполняет всю работу здорового органа.

Профилактика заменяет лечение

Предупреждение и своевременное лечение заболеваний, которые могут привести к циррозу (особенно это касается вирусных гепатитов) крайне важны. При уже имеющемся циррозе профилактика заражения вирусным гепатитом является вопросом жизни и смерти, поскольку острый гепатит при циррозе приводит к смерти 50–60% больных в течение первого года с момента его развития. Отказ от алкоголя и токсичных для печени препаратов также уменьшает риск развития цирроза; при наличии же заболевания это значительно увеличивает продолжительность жизни больных.

Существует и ещё одна любопытная закономерность, выявленная шведскими учеными Сусанной Ларссон (Susanna C. Larsson) и Алисьей Вольк (Alicja Wolk) из Каролинского института в Стокгольме (Karolinska Institutet). Исследователи пришли к выводу, что люди, регулярно пьющие кофе, имеют намного меньше шансов заболеть циррозом или раком печени. Ученые изучили данные более двух с половиной тысяч больных раком печени и около двухсот пятидесяти людей, которые служили контрольной группой. Как оказалось, две чашки кофе, выпиваемые человеком в день, уменьшают риск возникновения рака печени на 43%. Ларссон и Фольк объясняют это тем, что кофе содержит большое количество антиоксидантов (в частности, хлорогеновую кислоту), которые препятствуют развитию цирроза и рака.

К изобретению средства, способного вылечить цирроз печени, учёные идут самыми разными путями. Одни пытаются заблокировать выработку коллагена, другие — ищут спасения в стволовых клетках. Однако лекарство для массового использования появится, вероятно, нескоро, а донорские органы не помогут и малой части больных. Поэтому профилактика этой болезни остаётся на сегодняшний день важнейшим оружием в неравной борьбе. 

Алёна Грудницкая, 15.04.2008